生物制药洁净车间净化空调系统的调试及测定方法

发表时间：2018-06-21

　　以制药洁净车间净化空调系统为研究对象，给出了系统风量、压差的调试方法以及洁净度的测定方法。分析其调试与测定过程中出现的问题，结合生产工艺特殊性提出相应的解决方案和建议，以期为相关生物制药厂净化空调系统的设计、施工、调试等提供借鉴和参考。

　　药品是用于预防、治疗疾病的商品，其质量直接关系到人体健康。一些药品在生产过程中如果受到微生物、尘粒的污染或交叉污染，会引起很大的危害。1965～1966 年间瑞典曾发生甲状腺药片沙门杆菌污染事故，突发性沙门杆菌患者多达 206人[1]。而 SARS 病毒的气溶胶传播特性让人们真正意识到空气洁净技术的重要性[2]，2002 年 11 月 6日首例严重急性呼吸综合症患者在广东省中山市被发现，到 2003 年 8 月 7 日，疫情已经扩展到 34个国家和地区，累计疑似病例 8437 例，916 人死亡，给许多国家和地区造成了巨大的经济损失[3]，也将国家生物安全领域研究和实验装备领域研究提升到战略高度（我国空调洁净行业起步晚）[4]。生物制药行业对生产环境中的洁净度、风速、各房间之间的压差和温湿度等均有严格的要求，净化空调能否调节出达到生产要求的空气参数是决定药品质量zui关键的因素之一。本文就西安某生物制药有限公司新建制药厂房净化空调调试中遇到的一些问题做出分析，并给出相应的解决方法和建议，以期为制药厂和其他净化空调系统的设计、施工、调试等提供依据。

　　1 项目背景与净化空调系统概况

　　1.1 项目背景

　　该生物制药厂是高纯化口蹄疫灭活疫苗的定点生产企业，生物安全水平将严格按照国内动物生物安全三级实验室的规范设计和建设（根据感染性生物因子对个体和群体的危害程度和采取的防护措施，世界卫生组织将其分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级[5]）。该制药公司药品生产车间主要包括口蹄疫生产车间、动力中心、污水处理站以及周边辅助用房。车间长约 150m，宽约 62m，建筑面积约 9000ｍ2，地上一层为综合生产车间，二层为钢制平台，用来放置空调机组，净化空调面积约为 6000ｍ2。整个生产车间的安装材料均按照国家《药品生产质量管理规范》[6]的要求选取，地面采用环氧树脂自流坪，墙角均是圆弧角，墙体和吊顶均采用双面玻镁岩棉彩钢板，正压区门采用普通钢制门，负压区门采用不锈钢气密门，传递窗采用电子互锁装置。车间生产区内缓冲、更衣、实验区走廊、灭菌后室、气锁、无菌间、微生物检验、细胞制备间设计洁净度等级为 B 级，气锁、前室、更洁净衣、走廊、配液、配液预留房间设计洁净度等级为 C 级，其余辅助用房洁净度等级均设计为 D 级。内外设计参数见表 1。

　　1.2 净化空调系统概况

　　根据 GMP（Good Manufacturing Practice）以及口蹄疫灭活疫苗生产车间内各房间生产工艺的要求，为避免污染和交叉污染，药品生产车间共设计了 18 个净化空调系统。对于浓缩间、种毒间、离心间等负压核心区域采用直流处理方案，即全新风处理方案。对于灌装间、乳化间、更衣间等正压区域采用一次回风处理方案。车间内除清洁走廊和污物走廊外，生产车间的各功能房间均采用顶送下侧回（排）风的方式，回（排）风口安装在回风夹墙上，气流以不均匀的速度呈不平行流动，不断稀释室内空气将污染物逐渐排出。本文选取种毒间、离心间、毒种制备间以及相关辅助房间中设置的AHU103 系统（系统流程示意图如图 1 所示）为例，分析讨论其调试与测定过程中出现的问题与解决方法。需要注意的是净化空调过滤器位置一定要按照规范要求放置，不可贪图方便随意放置，延安某药厂的片剂车间空调系统的高效段没有按规范设置在系统末端，而是设置在空调机组送风机的正压出风段，导致片剂车间的高效过滤器更换频繁[7]。

　　2 净化空调系统的调试与分析

　　2.1 风量调试

　　2.1.1 系统风量调试

　　开机调试前要检查环路中阀门的开度以及安装是否正确，保证手动对开多叶调节阀、电动对开多叶调节阀、手动生物密闭阀、电动生物密闭阀、文丘里变/定风量阀处于全开状态。开机后空调机组先以低频运行，AHU103 系统送风机频率设为35Hz，排风机设为 30Hz，目的是为了防止环路不通顺，导致风管变形，如止回阀安装方向相反，导致空调机组受压变形或者风管变形。检查环路通畅方法为：采用手持压力表测量关键部位的压力，如风机出口段压力或者风量测定孔压力或袋进袋出送排风压力；然后升高风机频率满足设计风量，工程中在风管（新、送、排）设有风量测定孔，利用手持风速仪测量新、送、排主风道的风量确定相应的风机频率。

　　2.1.2 房间风量调试

　　利用 TSI 风量罩测量房间风量，若发现所有房间风量整体偏小或者偏大，可升频或降频来满足风量要求。每个房间的风量主要依靠送风支管上的手动阀进行调节，而在靠近干管前端部分的房间，如果上述方法满足不了，可利用文丘里式定风量阀进行调节，如房间设计风量为 200m3/h，若实际送风量达到 500m3/h，此时只使用手动阀调节会产生很大的噪声，应与文丘里式定风量调节阀相结合，提高支管阻力，既满足风量要求又不会产生噪音。个别房间面积较大分口布置较多，其风口布置如图2（a）所示，在调试过程中会出现风口 1 和 2 呈负压气流倒灌，而风口 3 和 4 风量很大，房间气流组织不均匀，解决方法为：在风管四通处加入导流片，并调节风口阀门开度，如图 2（b）所示。

　　2.2 压差调试

　　2.2.1 压差调试原则

　　洁净室应根据功能需求保持一定的压力。相邻不同级别洁净室静压差不少于 5Pa；洁净室（区）与非洁净室（区）静压差不少于 10Pa；洁净室（区）与室外静压差不少于 15Pa[2]。在本工程中采用人工手持压力表与数显式压力传感器终端远程控制相结合的方式进行压差调试，在调试过程中按照大区域、大房间、小区域、小房间的顺序进行，调节房间压力时主要靠调节房间的回、排风的风量，送风量基本不再改变。

　　2.2.2 压差调试问题与解决方法

　　AHU103 系统每个房间的送风管上安装文丘里式变风量阀（反应时间<1s），在房间的排风管上安装文丘里式定风量阀，这两种阀门的安装，一方面可以在房间门窗开启时以zui快的速度调节文丘里式变风量阀，保证压差在设定时的状态；另一方面，随着空调系统的运行，空调机组以及风管系统中的过滤器等局部构件的阻力增加导致风量减小，文丘里式变风量阀能自动控制阀门来调节风量，确保房间压差的稳定性。但是这样的安装给调试增加了难度，因为送风管上的变风量阀总会随着排风管上的定风量阀的开度变化而变化，改变房间的送风量。解决方法为：把变风量阀设置成手动模式，保持其阀门开度不变，送风量恒定，逐渐调节房间的排风定风量阀，当房间压力接近房间设计值的±5Pa 时，再把送风变风量阀设回自动模式。文丘里阀正常工作压差范围是 150Pa～750Pa，在此状态下其反映调整时间小于 3s，若超出此压差范围，则文丘里阀形同虚设。解决方法为：利用手持压力表测量文丘里阀两端压头，若过大，可调小支路手动对开多叶调节阀开度，增加支路阻力；若过大，可调大支路手动对开多叶调节阀开度，减小支路阻力。

　　在压差调试中还出现了排风管内负压过大而导致排风管变形的情况，该段排风管位置如图 3 所示。国外阀门开度方向是顺时针为开，逆时针为关，国内阀门开度方向与之相反。本工程生物密闭阀均为进口产品，在自控接线时与阀门安装方向相反，阀门开度与自控界面开度相反，在调试时阀门开度方向错误导致风机端负压过大，风管被压扁或排风机无力甚至房间呈现正压（设定值为负压）污染外部环境（这也是在风量调节过程中，风机首先要低频运行的原因）。解决办法为：用手持压力表测出袋进袋出两端压差，若为正值且压力很大则阀门 1实际处于关闭的状态，此时调整阀门 1；若测定排风主管压力接近零，则阀门 2 或 3 实际处于关闭状态，此时打开袋进袋出调整阀门 2 或 3 的方向。

　　2.2.3 压差调试建议

　　在反复的压差调试过程中总结出一条经验：排风管上的文丘里定风量阀是螺杆式，每次都需要配套的扳手进行旋转调节，而与之相邻的手动生物安全密闭阀是手柄式，直接用手旋转手柄即可调节阀门开度，十分方便，故在调节房间压差过程中用手动生物安全密闭阀代替文丘里定风量阀（方法与文丘里相同），当房间压力接近房间设计值时再调节丘里定风量阀直到接近房间设计值的±5Pa，当系统房间压力调节完成后，再将手动生物安全密闭阀调至全开状态。

　　3 净化空调系统的测定

　　3.1 高效过滤器检漏

　　《洁净室施工及验收规范》[8]规定高效过滤器检漏需在风量调试完成后进行。可采用全效率检漏法或扫描检漏法对高效过滤器进行检漏，全效率检漏法可检测高效过滤器的漏与不漏，要判断是安装边框漏或过滤器本身漏，还需进一步采取技术措施；扫描检漏法不但可检测出高效过滤器漏与不漏，还可检测出泄漏点的基本位置，故扫描检漏法更为科学。但由于具有扫描检漏功能的高效过滤单元价格较为昂贵，限制了其在高级别生物安全实验室高效过滤器检漏的应用[9]。在高效过滤器的检测和验收阶段，采取了全效率检漏法并参照欧盟和美国的在位检测技术，在高效过滤器旁安装一套设施，通过 DOP 发尘手段，检测高效过滤器性能和完整性。测试时使用一台 PAO 气溶胶发生器，使过滤器上游的气流中有均匀的 PAO 气溶胶分布，连接光度计的取样管至过滤器的上游，位置一般靠近过滤器，启动气溶胶发生器和光度计，调整气溶胶发生器，使上游浓度达到 10-30μg/L，设置过滤器上游的气溶胶浓度为 100%，用光度计的取样口扫描过滤器的表面和周边密封，离过滤器约 2.5cm，以 2～5cm/s 的移动速度进行扫描，确保过滤器表面和密封处的泄漏率小于 0.01%。目前国内对 DOP检测技术在过滤器检测方面的应用还没有强制要求[10]。检测过程中通常会遇到两种情况即滤芯泄漏或者边框泄漏，解决方法为：更换滤芯或者在边框四周打胶。在此建议高效过滤器应尽量少采用干式密封安装，可采用刀口非牛顿液体（俗称果冻胶）液槽密封的高效过滤器或者高效过滤器与箱体之间采用凝胶液槽密封和压紧的密封方式。

　　3.2 洁净度检测

　　在检测洁净度之前，要先检查围护结构的气密性。通常检测穿墙洞、气密门框、传递窗框、插座、网口、设备带、顶板接缝、地轨、壁板拼缝等易泄漏的位置。检测方法为房间发烟法：先调节房间的压力整体对外界呈负压并关闭房间灯光，然后利用手持喷雾机（柠檬酸喷雾）在易泄漏位置发烟，人员在房间里利用手电，对各个接缝、洞口进行检查。若发现位置泄漏解决方法为：一般材质地方采用打胶处理（道康宁密封硅胶），金属材质则采取满焊处理。目的在于满足负压区洁净度要求。另外房间也要反复清扫，减少大颗粒物浓度。洁净度测试是在静态的环境下进行，即设备不运行，无工作人员。检查所有空调设备均正常运行，并且至少运行 0.5 小时以上，关闭可能影响空气洁净度的设备（层流气流模块、生物安全柜等），并且在整个测试执行过程中保持关闭状态，洁净室采样高度位于离地面 0.8m 左右的高度或位于工作面高度，采样管的长度不得大于 1.5m。zui少布点数量按照式（1）计算：

　　再计算所有点平均值的平均值，标准偏差和标准误差和置信度。其中取样点数量与置信度分布关系见表 2。

　　当采样点数量不只一个且不到 10 个时，按照备注给出规程，以各点的平均粒子浓度计算总平均值，标准差和 95%置信上限，当采样点值有 1 个或多于 9 个时，无需计算 95%置信上限。本次采用内置打印机的粒子计数器记录，见图 4，洁净度等级判定见表 3，由于篇幅限制，本次选取有代表性房间的洁净度测试数据，见表 4。

　　由表 4 可知洁具间、操作间、实验室在设定的换气次数下，其洁净度完全满足标准要求，为求节能可考虑适当减少换气次数。英国两家公司的工程总部曾经一起做过关于 GMP（good manufacturepractice，药企优良生产标准）厂房 A，B，C，D级别区域的动静态洁净度测试实验[11]，结果表明，针对静态 10000 级别，动态 100000 级别的 C 级别区域，10h-1 完全可以满足要求（由于涉及到企业内部文件控制，原始报告不能提供，但可以明确的是操作人员的洁净服装能够严格按照不同级别区域的规定穿着时，10h-1和 15h-1 甚至 20h-1 对于洁净度的测试结果没有太大不同）。

　　3.3 其他项目的测定

　　净化空调系统除了上述的测定项目外还包括：空调机组运行测试、空调机组运行模式功能确认、洁净室温湿度测定、洁净室噪音测定、洁净室照度测定、空调机组停机粒子数测定等，在这里就不一一分析说明了。